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Fisiología Cardiovascular Clase 18

05 Abr

3.18.1 La Endotelina y sus receptores

3.18.2 Vasopeptidasa neutra y sus inhibidores

3.18.3 Mecanismos de acción de los antihipertensivos

3.18.4 Reacción redox – radicales libres – antioxidantes.

3.18.5 Miocardiopatía no compactada.

3.18.6 Acción del simpático y parasimpático a nivel visceral.

LAS ENDOTELINAS Y SUS RECEPTORES

cap 3 cla 18 gra 1

Son las sustancias probablemente vasoconstrictoras más potentes del organismo, que han sido identificadas por medio de cultivos de células endoteliales. Son en realidad un grupo de sustancias formadas por 3 compuestos relacionados.

Estos 3 compuestos de la Endotelina ofrecen una gran similitud estructural con la sarafotoxinas, que es una toxina obtenida del veneno de una serpiente (actractaspis-engaddensis), cuya mordedura ocasiona la muerte como resultado de isquemia miocárdica debido a espasmos de las arterias coronarias.

La Endotelina (ET-1) es un potente vasoconstrictor y estimulante del crecimiento del musculo liso, es sintetizada por el endotelio vascular en respuesta a una serie de factores como la angiotensina II y la insulina.

La Endotelina no es almacenada en grumos, sino que es sintetizada y excretada inmediatamente ante ciertos estímulos:

1. Hipoxia tisular

2. Presencia de adrenalina

3. Trombina y angiotensina II.

Receptores de ET-1

Es un receptor ligado a las proteínas G (en la membrana) que al recibir al agonista, generan IP3, DAG, y sobre todo aumento del calcio iónico intracelular, que son segundos mensajeros que van a realizar el efecto esperado.

Existe otro receptor ET-B que se encuentra en las células endoteliales el cual produce liberación de óxido nítrico y prostaciclina que son 2 sustancias con efecto vasodilatador.

Por tanto la Endotelina I tendría un efecto bifásico: vasoconstrictor y vasodilatador, pero el mecanismo de esta relación no está suficientemente aclarado.

La Endotelina I se deriva de la preproendotelina que luego es convertida en proendotelina y luego se transforma en Endotelina por la enzima convertidora de Endotelina (ECE), una metaloproteinasa neutra que no circula en el torrente sanguíneo, la angiotensina II parece activar todo este proceso a nivel de la célula endotelial, la Endotelina formada va a actuar a través de receptores específicos a nivel del musculo liso arteriolar y en las glándulas suprarrenales. Estos receptores pueden ser inhibidos por un fármaco llamado bosentan que actualmente no está disponible en Ecuador por su elevado costo.

VASOPEPTIDASA NEUTRA Y SUS INHIBIDORES

La vasopeptidasa neutra es una enzima que degrada al péptido natri urético auricular que es un poli péptido con efecto vasodilatador liberado por las células musculares de las aurículas, como respuesta al aumento del volumen circulatorio y de la presión arterial. Su efecto se realiza a nivel del riñón donde produce dilatación de las arteriolas aferentes y constricción de la arteriola eferente con el consiguiente aumento con la presión de filtración glomerular y la eliminación de mayor volumen de orina.

El Omapatrilato es una sustancia con propiedades inhibitorias de la vasopeptidasa neutra y de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), se inhibe al Inhibidor: el péptido natriurético auricular puede actuar.

Al inhibir a la Vasopeptidasa se produce una disminución en la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo, disminución de la resistencia vascular periférica acompañados de un incremento del gasto cardiaco.

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIHIPERTENSIVOS

Hasta el momento se han podido sintetizar fármacos antihipertensivos con diferentes mecanismos de acción como son los siguientes:

1. Antagonistas de los canales de calcio: bloquean la entrada de calcio indispensable para la contracción del musculo liso de las arteriolas. No actúan en la osteogénesis.

2. Beta bloqueador, sobre todos los cardioselectivos: disminuyen el inotropismo (fuerza de contracción) y el cronotropismo (frecuencia cardiaca) y por tanto disminuyen el gasto cardiaco.

3. Inhibidores de la renina plasmática: si no hay renina no habrá angiotensina, disminuye el gasto cardiaco y la resistencia periférica. Es un fármaco bastante nuevo y se llama aliskiren.

4. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina: todos los que terminan en pril impiden la transformación de angiotensina l en angiotensina ll.

5. Bloqueadores o antagonistas de los receptores de angiotensina: impiden su unión con sus receptores, no puede cumplir su función. El primero sintetizado se llama losartan. Todos los nuevos terminan en sartan.

Nótese que los inhibidores de la renina, los inhibidores ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina disminuyen la producción de aldosterona, con lo cual disminuye el sodio plasmático y aumenta el potasio, peligro de hiperkalemia.

6. Diuréticos: son sustancias que aumentan la producción del volumen urinario con lo cual se elimina líquido pero también sodio y potasio. Disminuyen el volumen plasmático y por tanto reducen la presión arterial Furosemida – HCT – Espironolactona .

7. Antagonistas de los receptores de endotelina: es la consecuencia de la acción de la angiotensina 2 sobre el endotelio, al sintetizar endotelina, esta actúa sobre el musculo liso produciendo vasoconstricción. Si se inhiben estos receptores se producirá el efecto contrario. El fármaco actualmente disponible es el bosentan. Actualmente muy caro.

8. Inhibidores de la vasopeptidasa neutra: el fármaco se conoce con el nombre de omapatrilato. Si se inhibe la vasopeptidasa neutra, no hay quien inhiba al péptido natri urético auricular y este puede ejercer su función a nivel renal, eliminando sodio, por más tiempo.

Sin embargo el Omapatrilato actualmente no ha sido aprobado por el servicio de salud de algunos países, probablemente por producir edema angioneurotico.

Recientemente, se encuentra en el mercado Internacional de fármacos SACUBITRIL (LCZ696) que inhibe a la Neprilisina, que es una Vasopeptidasa que a su vez inhibe al péptido natriurético.

El resultado final es inhibir al inhibidor, por lo que el péptido natriurético actua como antihipertensivo.

9. Vasodilatadores directos, mediante el bloqueo de los receptores alfa-1. Actualmente de uso restringido por presentarse frecuentemente hipotensión al cambio de posición, especialmente por la mañana. , los que más se han usado son la doxazosina y la terazosina, que tienen una aplicación en la hiperplasia benigna prostática.

10. Estimulantes de los receptores Alfa-2 adrenérgicos (alfametildopa) su mecanismo de acción es estimulando la captación de noradrenalina por los receptores alfa-2 presinápticos.

Su escasa potencia de acción, ampliamente superado por antihipertensivos más potentes lo ha llevado a salir recientemente del mercado

11. Nitrioprusiato de sodio.- es un potente vasodilatador arterial y venoso su uso es exclusivamente en forma de infusión intravenosa, en pacientes no ambulatorios sino en la unidad de cuidados coronarios

Su presentación es en frascos de 50mgs, la dosis entre 0.2 a 6.0 microgramos por kg de peso por minuto.

Se recomienda iniciar con 0.5microgramos por kg de peso por minuto, si se diluyen los 50mg en 250ml de dextrosa al 5%, cada ml contendrá 200 microgramos de nitrioprusiato para una persona de 70kg de peso, se tendrá que administrar en bomba de infusión continua 10ml por hora para de esta manera cubrir su necesidad inicial, en cuanto a disminución de la presión arterial, pudiendo incrementarse de acuerdo a la respuesta que se presenta.

Como ejemplo para un paciente de 70kg:

0.5 x 70 kg x 60 minutos = 2100 microgramos x hora.

Si se diluyen 50 mg en 250ml de dextrosa al 5%, tendría que realizarse la siguiente regla de 3

 

Se requiere una dosis de 2100 microgramos x hora, dividimos esta cifra para 200, y da una cifra de 10.5ml x hora como dosis inicial

Es probable que  en un futuro  se sinteticen otras sustancias antihipertensivas con diferentes mecanismos de acción, o que se combinen en un solo comprimido 4 o 5 o más fármacos con diferentes mecanismos.

La tendencia actual es combinar varios  fármacos a bajas dosis para minimizar los efectos secundarios que aparecen cuando se lo  administran a altas dosis

12. Fenoldopan:_Es un fármaco utilizado en emergencias hipertensivas. Es un estimulador de los receptores  D A1 de la dopamina, de uso intravenoso, es vasodilatador arterial de las coronarias, renal y mesentéricas, y a demás tiene efecto diurético.

Esta aprobado por la FDA para el tratamiento de la HTA sistémica severa con pacientes hospitalizados. Su efecto es rápido y rápidamente reversible.

Es de mucha utilidad en los hipertensos con insuficiencia renal, por estimular los receptores de dopamina en los túbulos de la nefrona, con lo que se estimula la excreción de sodio.

Se diferencia de la dopamina, porque solo estimula los receptores D1, sin efecto sobre los receptores alfa o beta como si lo hace la dopamina.

Fenoldopan es el único agente intravenoso disponible, que disminuye la presión arterial sistémica y al mismo tiempo mejora la perfusión renal.

Causa taquicardia dosis dependiente y puede causar aumento de la presión intra ocular por lo que está contraindicado en casos de glaucoma.

Dosis 0.1microgramo por kilogramo  por minuto.

Su acción es parecida al nitrioprusiato de sodio pero no causa intoxicación por cianuro.

REACCION REDOX –  RADICALES LIBRES – ANTIOXIDANTES.

También llamada reacción de oxido- reducción en  que intervienen dos agentes:

Uno llamado oxidante y otro llamado reductor. El agente oxidante capta electrones de otra estructura, de tal forma que el mismo queda en un estado menor de oxidación de la que tenía, por esto se dice que queda reducido .

En cambio el agente reductor que suministra los electrones, incrementa su estado de oxidación al ceder sus electrones y se torna más oxidado que antes de la reducción..

RADICALES LIBRES.-

Los radicales libres son átomos o grupos de átomos que tienen necesidad de captar un electrón de las moléculas que conforman el endotelio  Los radicales libres son producto del metabolismo del propio organismo pero pueden verse incrementados en ciertos estados  como la exposición repetida a hidrocarburos aromáticos como el humo del cigarrillo y el consumo de ácidos grasos de origen animal.

Los radicales libres al tomar electrones de otras estructuras, quedan reducidos, pero la estructura afectada queda oxidada.

LOS ANTIOXIDANTES.-

La administración de ciertas sustancias naturales como la vitamina c , la vitamina e, el ácido omega3 y otros productos llamados antioxidantes, tendrían la capacidad de dar al radical libre el electrón que andan buscando, de esta forma el endotelio vascular no sufriría daño alguno .

Podríamos decir que el antioxidante le da de comer al “perro hambriento” , para que deje tranquilo a nuestro endotelio.

El endotelio vascular cuando, es afectado por los radicales libres, disminuye la capacidad de producción de prostaciclina óxido nítrico , agentes vasodilatadores, con lo que predominan los agentes vasoconstrictores,tromboxano A-2 , las endotelinas. Además  la lesión endotelial, podría poner en contacto la colágena subendotelial y las plaquetas , desarrollando trombos intravasculares .

Terminología:

  • Compuesto Oxidante: Capta electrones de otras moléculas, la cual queda oxidada, pero, al captar electrones el compuesto sufre una reducción.
  • Compuesto Oxidado: al perder electrones, se oxida. Como ejemplo la Hemoglobina Ferrosa ++, al perder electrones se transforma en Ferrica +++ (oxidada). Esta hemoglobina es anormal, no libera oxígeno a los tejidos.
  • Compuesto Reductor.

Dona electrones a otra molécula, en la cual se produce una reducción, pero el                      mismo  queda oxidado.

  • Compuesto reducido: al captar electrones se reduce, pero el donante queda oxidado, alterando sus funciones metabólicas.
  • Radicales libres: molécula incompleta al que les falta un electrón, se producen debido al metabolismo de los alimentos.
  • Compuesto antioxidante: Dona los electrodos que necesitan los radicales libres circulantes, de modo que no lesionen la membrana de las células endoteliales y no se produce disfunción endotelial.-

Ejemplo Vitaminas C y E.- Coenzima Q10.

MIOCARDIOPATÍA NO COMPACTADA

También llamada Miocardiopatía descompactada o Miocardiopatía Hipertrabeculada. Es una patología recientemente identificada, debido al progreso de la ecocardiografía Bi y Tridimensional. Consiste en la presencia de trabeculas a nivel de ventrículo izquierdo que pueden dar lugar a un espacio no compacto entre el endocardio y el miocardio por la presencia de formaciones trabeculares de más de 10mm de longitud.

Se considera que es de origen genético, encontrándose grupos familiares que presentan esta anomalía.

Se considera que existe el peligro de producirse tromboembolismo sistémico y que pueden ser el origen de arritmias ventriculares graves. Hasta el momento no existen criterios bien establecidos para su diagnostico.

Por el contrario, el simpático al ser estimulado, paraliza los movimientos peristálticos, contrae los esfínteres y disminuye las secreciones glandulares. La noradrenalina es liberada en las terminaciones simpáticas postganglionares y actúa sobre los receptores adrenérgico, pero  actúa aumentando el metabolismo de carbohidratos y lípidos, sobre lo que el parasimpático no tiene acción.

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