Mecanismo de Acción de los Antihipertensivos

Sumario

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• Clase 1   : Diuréticos
• Clase 2   : Betabloqueadores
• Clase 3   : Bloqueadores alfa adrenérgicos
• Clase 4   : Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
• Clase 5   : Antagonistas de los receptores de angiotensina
• Clase 6   : Calcioantagonistas
• Clase 7   : Inhibidores de la renina
• Clase 8   : Nitroprusiato de sodio
• Clase 9   : Inhibidores de la vasopeptidasa
• Clase 10 : Antagonistas de los receptores de endotelinas

 

Diuréticos

1a.- FUROSEMIDA.-

Es un diurético de asa porque actúa a nivel de la porción gruesa de la rama ascendente de el asa de Henle, inhibiendo la reabsorción de sodio desde la luz tubular hacia el espacio intersticial con lo cual, el sodio permanece en los túbulos siendo eliminado por el tubo colector junto con gran cantidad de agua.

La dosis de Furosemida es de 20 – 180 mg por día la vía de administración puede ser oral o intravenosa; por vía oral se obtiene una respuesta a los 30minutos y por vía intravenosa a los 15 minutos el tiempo de acción es de 3-4 horas , durante el cual se obtiene una diuresis de 1.5 a 2.0 litros.

1b.- DIURÉTICOS TIAZIDICOS.-

El más usado actualmente es la Hidroclorotiazida (HCT). Actúa a nivel del túbulo contorneado distal donde inhibe la reabsorción de sodio pero secreta potasio. Como diurético es poco potente pero tiene mucha utilidad para ser usado en combinación con los priles (inhibidores ECA) y los sartanes (antagonistas receptores de Angiotensina), que son dos grupos de fármacos que bloquean el sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona con lo cual, por bloqueo de la Aldosterona, no se reabsorbe sodio pero tampoco se elimina potasio en el túbulo distal, con lo cual se podrían producir Hiperkalemias graves.

La asociación de priles y sartanes con HCT corrige este efecto perjudicial y no es necesario monitorear la concentración de potasio frecuentemente.

La dosis varía entre 12.5 y 25 mg de HCT por día.

1c.- DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO.-

El más usado es la Espirinolactona que es un antagonista de la Aldosterona, por tanto actúa a nivel del túbulo distal impidiendo la reabsorción de sodio pero reteniendo en el organismo el potasio, incrementando su concentración en el suero. Este tipo de diurético no debe ser usado en combinación con los priles ni con los sartanes, de lo contrario el potasio se elevaría hasta niveles muy peligrosos.

La dosis es de 25 a 50mg. Pero su acción se manifiesta a los 2 o 3 dias del inicio de su administración.

1d.- EL MANITOL.-

Sustancia que se filtra a través del glomérulo pero no se reabsorve ni se secreta, por acción osmótica retiene agua y elimina en gran volumen. Se usa en neurología para el tratamiento del edema cerebral.

 

Betabloqueadores

Son fármacos que antagonizan a la catecolamina: Noradrenalina  a nivel de sus  receptores.

Existen principalmente cuatro receptores adrenérgicos:

ALFA 1:

Localizados en el sistema simpático a nivel post-sináptico entre la neurona pre y- post ganglionar y entre la terminación  de la neurona post-sináptica y el órgano efector.

La estimulación de los receptores alfa 1, aumenta la actividad simpática produciendo:

·       Vasoconstricción periférica

·       Aumento de la resistencia vascular

·       Aumento de la Presión arterial

ALFA 2:

Son receptores pre-sinápticos que  recapturan la noradrenalina y la escinden químicamente desactivándola, por tanto la activación de los receptores alfa 2 adrenérgicos inhiben la actividad simpática.

B1:

Se encuentran especialmente a nivel del miocardio, cuya estimulación produce  aumento de las cinco propiedades del corazón.

·       Cronotropismo

·       Batmotropismo

·       Inotropismo

·       Dromotropismo

·       Lusitropismo

Lucitropismo:

se refiere a la relajación  activa del musculo ventricular por eso es que puede haber disfunción diastólica, que se produce en:

•       Musculo hipertrófico y en la intoxicación por digitálicos.

El mecanismo de acción de  los digitálicos  es que bloquean  la bomba de NA/K/Mg.

La bomba de Na- K en la célula cardiaca saca 3Na que había entrado por difusión en introduce 2K que salieron, también por difusion.

Los receptores B2 Se encuentran preferentemente a nivel de bronquios, hígado y musculo uterino, su estimulación produce:

•       Bronco dilatación

•       Aumento de la actividad hepática

•       Disminución de contracción uterina

     El Salbutamol es usado como tocolítico para la amenaza de parto pretérmino.

 Es un  estimulador de los receptoes b2.

CLASIFICACION DE LOS BETABLOQUEDARORES 

· Cardio selectivos y

· No selectivos

 

CARDIOSELECTIVOS

 A dosis farmacológicas solo actúan sobre receptores  B1, los más usados son:

·       Atenolol (Tenormin): Tabletas: 50-100mg

·       Metoprolol (Betalock) Tabletas: 50-100 mg

·       Bisoprolol: Tabletas: ( 1.25- 25 – 10 mg)

A dosis terapéuticas solo actúan sobre B1, si aumenta la dosis son capaces de bloquear a receptores B2.

Bloqueo de B2  a nivel Bronquial: Bronco constricción

Bloqueo  de B2 a nivel de hígado: disminuye la actividad hepática, por tanto hay disminución del desdoblamiento de glucógeno, que conlleva a una hipoglucemia grave.

Bloqueo B2 a nivel de Útero: La contractibilidad aumentada  que hay, puede  llevar a un parto pretérmino si se aumenta la dosis hasta mas de 100 mg de Atenolol por dia.

NO SELECTIVOS

Propanolol: Bloquea indistintiblemente B1 y B2.

Ha sido recientemente sacado al mercado, su efecto dañino es la hipoglucemia.

Carvedilol: Bloquea los receptores B1- B2  y alfa 1, tiene como ventaja que disminuye las propiedades del corazón y al mismo tiempo produce vasodilatación periférica.

Al bloquear los receptores B1: disminuye las propiedades del corazón

Al bloquear los receptores B2 produce Bronco constricción,no debe usarse el los asmáticos, pero tiene la ventaja de disminuir la resistencia periférica y disminuir la presión arterial.

Tabletas: (6.25  –  12.5 – 25 mg). Se usa en HA.

 

Bloqueadores alfa adrenérgicos

Los receptores α se los ha clasificado en:

• α 1 postsinapticos
• α 2 que están ubicados en las terminaciones simpáticas presinápticas

La estimulación de los α1 y α2 tienen efectos completamente contrarios.

Cuando se estimulan los receptores α1 producen mayor actividad del sistema simpático especialmente si son estimulados los receptores α1 localizados en arterias y arteriolas en cuyo sitio el transmisor químico que se libera es la NORADRENALINA, que produce vasoconstricción (disminución del diámetro de las arterias y arteriolas) y aumento de la resistencia periférica y aumento de la presión arterial.

Si se bloquean estos receptores con la TERAZOSINA que químicamente es una QUINAZOLINA (PRAZOSIN®) se tiene el efecto contrario de la estimulación simpática o sea vasodilatación, disminución de la resistencia periférica y disminución de la presión arterial.

En cambio los receptores α2 presinápticos al ser estimulados producen un aumento del metabolismo de ADRENALINA y NORADRENALINA con lo cual se desactivan estas y hormonas y disminuyan la actividad simpática. El fármaco más conocido es la ALFAMETILDOPA (ALDOMET®) muy antiguo y poco potente como antihipertensivo y que en las ultimas 3 décadas solo fue utilizada en la enfermedad hipertensiva del embarazo, basándose en la gran experiencia de décadas anteriores de no afectar la salud fetal, pero su escaso poder hipertensivo junto con la falta de prescripción del cuerpo médico ha dado lugar a que salga del mercado.

La administración de terazosina y otros fármacos bloqueantes los receptores α1 no están libres de efectos colaterales.

Su efecto más común es la hipotensión ortostatica sobre todo después de la primera dosis por lo que se recomienda administrarla en la noche y que el paciente tenga mucho cuidado al levantarse por el peligro de SINCOPE VASOMOTOR; por no responder el REFLEJO PRESORRECEPTOR o BARORRECEPTOR. La dosis inicial es de alrededor de 1mg c/noche pudiendo incrementarse 1mg adicional cada semana hasta un máximo de 4 mg, porque pasado de esta dosis produce muchos efectos tóxicos.

La asociación con otros antihipertensivos debe ser realizado con mucho cuidado en especial en pacientes ancianos.

Los bloqueantes α1 adrenérgicos tienen una significación especial en los hipertensos varones con HPB (hipertrofia prostática benigna), en los que se ubican como fármacos de primera elección pues producen vasodilatación periférica y disminución de la presión arterial y mejoran la urodinamia del paciente afectado.

 

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina

La ECA actua sobre el sustrato angiotensina I, que es un decapeptido, conviertiendolo en angiotensina II (Ag II), que es un octapeptido. La Ag II tiene efectos vasoconstrictores directos sobre las arteriolas, y además estimula la capa mas externa de la corteza suprarrenal, estimulando la producción de aldosterona, que actua sobre el tubulo contorneado distal, reteniendo Na+, intercambiándolo con K⁺ o H⁺de acuerdo a las necesidades del organismo.

En 1980 en Puerto Rico se lanzo al mercado el primer IECA con la esperanza de que con este nuevo fármaco se pudiera controlar la HTA en la especie humana. Pero con el pasar del tiempo nos dimos cuenta de que a pesar del IECA, se seguía produciendo ANGIOTENSINA II en otros tejidos aparte de la circulación pulmonar; entonces fue necesario investigar más, descubriendo que había un subtipo de ECA a nivel de hígado, corazón y cerebro. La primera fue llamada plasmática y la segunda tisular. El primer IECA se llamo CAPTOPRIL, y fueron desarrollándose otros: ENALAPRIL, BENAZEPRIL, PERINDOPRIL, todos terminados en el sufijo “pril”por eso a este grupo también se les conoce con el nombre de “priles” .

Los “priles” se ha comprobado que poseen una nefroproteccion contra la HTA sistémica; con muy poca acción sobre la HTA pulmonar.

Al inhibir a la ECA , los priles también inhiben la degradación de la bradicinina, la cual produce congestion de la mucosa faríngea produciendo un trastorno secundario, en el 30% de la población: tos seca. Este es el efecto secundario que puede presentarse hasta 2 años después de iniciado el tratamiento. Si se presenta tos para un pril, se presenta con todos; en menos frecuencia con los “sartanes” .actualmente el pril mas usado es el “enalapril” medicamento poco potente que además de la tos puede producir otro efecto secundario derivado de la disminución de la producción de aldosterona con la cual disminuye la absorción de Na++ y la excresion de K+ en el túbulo contorneado distal, pudiendo llegar a la hiper kalemia grave, por lo que debe monitorizarse el K+ serico (4-4.5 mEq/l) recordándonos que el K+ serico de (8.0) esta en peligro la vida del paciente. Es por esta razón que la industria farmacéutica asocia frecuentemente a los IECA con la HCT esta ultima es el diuretico con mas efecto secretor de K+en el túbulo contorneado distal, este efecto contrarresta el efecto de la retención de K+de los IECA, por lo que el monitoreo puede realizarse mas espaciado.

 

Antagonistas de los receptores de angiotensina

La angiotensina II que es el fármaco activo tiene dos efectos:

· Directo

· Indirecto

El efecto directo actúa en el musculo liso del sistema arteriolar, vasos (<de 500 micras de diámetro) que regulan la resistencia periférica a menor diámetro = mayor resistencia = aumento de presión. (Si disminuye el continente (pared) sin disminuir el contenido (sangre) aumenta la presión arterial.)

El efecto indirecto de la angiotensina II se ejerce sobre la glándula suprarrenal, específicamente la zona glomerular de la corteza suprarrenal donde la Ang II produce aumento en la producción de aldosterona. Esta hormona normalmente por vía sanguínea ejerce su acción sobre el túbulo distal donde promueve la absorción de Na y H2O intercambiándolo por el K o Hidrogeniones, según las necesidades del organismo, los cuales son excretados por vía urinaria.

Este mecanismo es para la eliminación de K en exceso que pudiera presentarse en la dieta diaria, un incremento de K de 4meq/L a 8meq/L ya constituyen un peligro para la vida del paciente.

El bloqueo de los receptores de Ang II si bien disminuye la reabsorción de Na en el túbulo distal (efecto beneficioso) por otro lado produce acumulación de K sérico que es potencialmente dañino para el organismo.

La industria farmacéutica para contra restar el efecto secundario, asocia a los ARA II con dosis de Hidroclorotiazida de 12,5 a 25 mg /día.

La HCT es el diurético que más eliminación de K produce, mediante la secreción de K por el túbulo distal, si este medicamento se administra como monoterapia habrá peligro de hipokalemia con la sintomatología de dolores musculares y retardo en el movimiento peristálticos del tubo digestivo.

Es por este motivo que un ARA asociado a HCT, corrige el efecto del ARA. El primer ARA que salió al mercado fue el LOSARTAN, dos décadas después de la puesta en venta de los priles cuyo primer producto fue el CAPTOPRIL. Posterior al LOSARTAN se sintetizaron varios productos como:

· VALSARTAN ( DIOVAN 80-160-320mg)

· TELMISARTAN (MIOCARDIS 40-80mg)

· IRBERSTAN (APROVEL 150-300mg)

· CANDERSATAN (BLOX 8 -16mg)

· EPROSARTAN (TEVETEN 600mg)

Todos estos productos vienen asociados con HCT en dosis de 12,5 -25mg. Se considera que los ARA bloquean los receptores AT 1 impidiendo la unión con ANG II con ellos en cambio no bloquearían la unión de la ANG II con receptores AT 2 que producirían una disminución de proliferación del musculo liso arteriolar con la consiguiente vasodilatación y sería un efecto beneficioso.

Es necesario remarcar que no se deben administrar a un mismo paciente dos antihipertensivos que pertenezcan al mismo grupo, pues no se obtiene ningún beneficio y por el contrario se acumularían potencialmente los efectos secundarios.

 

Calcioantagonistas

El músculo liso arteriolar como toda fibra muscular lisa no posee cisternas de Calcio en su interior, por tanto para su contracción depende exclusivamente de calcio extracelular. En esto se diferencian del músculo esquelético y del músculo cardíaco que tienen cisternas de Calcio.

El músculo esquelético tiene una disponibilidad del 100% del calcio que necesitan en sus cisternas; el músculo cardíaco, en cambio, requiere de un pequeño porcentaje de calcio extracelular, es por este motivo que cuando administramos como Antihipertensivo un antagonista de canales de calcio debemos esperar un ligero efecto inotrópico negativo sobre el corazón. Por esta razón en caso de Insuficiencia Cardíaca + Hipertensión Arterial, no es recomendable administrar como Antihipertensivo un antagonista de calcio.

Los antagonistas de los canales de Calcio son tres grupos de sustancias completamente diferentes unos de otros:

1. Dihidropiridinas
2. Fenilalquilaminas
3. Benzotiacepinas.

1.  Las Dihidropiridinas fueron las primeras en ser sintetizadas, en primer lugar fue la Nifedipina, luego la Amlodipina y más tarde la Nisoldipina.

La Nifedipina original, es fundamentalmente taquicardizante,  se administraba en dosis de 10 mg cada 6 a 8 horas, pero se absorbía rápido y se metabolizaba rápido por lo que se producía un efecto de valle y pico.

La industria farmacéutica tuvo que diseñar un metabolismo de absorción lenta (Adalat oros) de 20-30-60 mg que elimina el efecto de valle y pico y además el efecto secundario característico que era la cefalea y sensación de calor facial.

La otra Dihidropiridina es la Amlodipina que tiene una vida media muy prolongada hasta de 36 horas de efecto farmacológico; la dosis de Amlodipina es de 1mg cada 24 horas, se recomienda administrar por la noche porque tiene como efecto secundario edema maleolar. Como todo antagonista de calcio siempre hay que estar pendiente del estreñimiento.

2. Fenilalquilaminas. El único conocido es el Verapamilo (Isoptin) presentación de 80-240mg produce mucho estreñimiento pero menos edema maleolar, está prácticamente en desuso actualmente.

3. Benzotiacepinas. El más utilizado es el Diltiazem (Incoril, Cirilem) en presentaciones de 60-90-120-180-240 mg. Tiene un efecto fundamentalmente dilatador de las arterias coronarias, por lo que es utilizado en pacientes con anginas de pecho. La dosis promedio es de 120mg AP (acción prolongada) cada 12 horas.

En los últimos años se usa como fármaco de elección (Diltiazem) junto con el Sildenafil y el  Óxido Nítrico inhalado, en Hipertensión Arteria Pulmonar primaria y la Hipertensión Arterial Pulmonar secundaria precapilar (Complejo de Einsenmenger).

 

Inhibidores de la renina

La renina es una enzima liberada a nivel del aparato yuxtaglomerular de la nefrona, e respuesta a varios factores que incluye hipoxia, y bajo contenido de sodio en el túbulo distal. Al ser liberada en la sangre, inicia el sistema renina-angiotensina aldosterona.

La renina primero actúa sobre su sustrato que es el angiotensinogeno, produciendo Angiotensina I, que es inactiva. Al circular en la sangre, la ECA, la convierte en Angiotensina II que tiene efecto vaso constrictor, y que además estimula la liberación de aldosterona por la corteza supra renal.

Recientemente, se encuentra en el mercado el primer inhibidor de la renina humana, se conoce con el nombre de ALISKIREN y su nombre comercial es RASILEZ.

Se presenta en tabletas de 150 mgs y 300 mgs con y sin hidroclorotiazida, por el riesgo de aumentar el potasio sérico.

Es lógico pensar, que al inhibir el inicio del sistema renina angiotensina aldosterona, se podrá controlar el exceso de estos compuestos hipertensores.

 

Nitroprusiato de sodio

El nitroprusiato de sodio es un farmaco antihipertensivo potente, que prduce vasodilatación directa tanto arterial como venosa, su uso esta limitado a las unidades de cuidados intensivos, y debe ser usado con mucha precaucion, una vez reconstituido, es sensible a la luz, por lo que el equipo de infusión intravenoso debe ser protegido.

Se presenta en frasos de 50 mg., y la dosis es de 0.2 a 6.0 microgramos x kg. De peso x minuto.

Se inicia con una dosis de 0.5 mcg. X kg. De peso x minuto, ajustando la dosis de acuerdo a la respuesta.

Como ejemplo, si tenemos un paciente de 70 kg de peso, la dosis seria:

0.5 x 70 x 60 minutos= 2.100 mcg x hora.

Dilución: el frasco de 50 miligramos , se diluye en 250 ml de dextrosa al 5%, de modo que 1 ml de la dilución contendrá 200 microgramos de nitroprusiato.

Si necesitamos administrar 2100 mcg por hora, debemos pasar a 10.5 ml. Por hora en bomba de infusión, ajustando la dosis de acuerdo a la respuesta tensional.

El nitroprusiato es metabolizado a tiocianato, pructo que puede producir efectos graves de intoxicación.

 

Inhibidores de la vasopeptidasa

La vasopeptidasa neutra es una enzima que degrada al péptido natri urético auricular que es un poli péptido con efecto vasodilatador liberado por las células musculares de las aurículas, como respuesta al aumento del volumen circulatorio y de la presión arterial. Su efecto se realiza a nivel del riñón donde produce dilatación de las arteriolas aferentes y constricción de la arteriola eferente con el consiguiente aumento con la presión de filtración glomerular y la eliminación de mayor volumen de orina.

El Omapatrilato es una sustancia con propiedades inhibitorias de la vasopeptidasa neutra y de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

Al inhibir a la Vasopeptidasa se produce una disminución en la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo, disminución de la resistencia vascular periférica acompañados de un incremento del gasto cardiaco.

Sin embargo el Omapatrilato tiene como efecto secundario producir  anigoedema por lo que no ha sido bien aceptado a nivel mundial.

El Sacubitril (LCZ696) inhibe a la enzima Neprylisina, bloqueando su actividad, por tanto no puede hidrolizar a los péptidos vasoactivos que tienen actividad natriurética, siendo el objetivo reducir el volumen plasmático y el retorno venoso, con lo cual mejora el cuadro de Insuficiencia cardiaca.

Este efecto se potencia si se asocia a un ARA , como el Valsartan dosis 200 a 400mg x dia.

 

Antagonistas de los receptores de endotelinas

Son las sustancias probablemente vasoconstrictoras más potentes del organismo, que han sido identificadas por medio de cultivos de células endoteliales. Son en realidad un grupo de sustancias formadas por 3 compuestos relacionados. Estos 3 compuestos de la Endotelina ofrecen una gran similitud estructural con la sarafotoxinas, que es una toxina obtenida del veneno de una serpiente (actractaspis-engaddensis), cuya mordedura ocasiona la muerte como resultado de isquemia miocárdica debido a espasmos de las arterias coronarias.

La Endotelina (ET-1) es un potente vasoconstrictor y estimulante del crecimiento del musculo liso, es sintetizada por el endotelio vascular en respuesta a una serie de factores como la angiotensina II y la insulina.

La Endotelina no es almacenada en grumos, sino que es sintetizada y excretada inmediatamente ante ciertos estímulos:

1. Hipoxia tisular

2. Presencia de adrenalina

3. Trombina y angiotensina II.

Receptores de ET-1

Es un receptor ligado a las proteínas G (en la membrana) que al recibir al agonista, generan IP3, DAG, y sobre todo aumento del calcio iónico intracelular, que son segundos mensajeros que van a realizar el efecto esperado.

Existe otro receptor ET-B que se encuentra en las células endoteliales el cual produce liberación de óxido nítrico y prostaciclina que son 2 sustancias con efecto vasodilatador.

Por tanto la Endotelina I tendría un efecto bifásico: vasoconstrictor y vasodilatador, pero el mecanismo de esta relación no está suficientemente aclarado.

La Endotelina I se deriva de la preproendotelina que luego es convertida en proendotelina y luego se transforma en Endotelina por la enzima convertidora de Endotelina (ECE), una metaloproteinasa neutra que no circula en el torrente sanguíneo, la angiotensina II parece activar todo este proceso a nivel de la célula endotelial, la Endotelina formada va a actuar a través de receptores específicos a nivel del musculo liso arteriolar y en las glándulas suprarrenales. Estos receptores pueden ser inhibidos por un fármaco llamado bosentan que actualmente no está disponible en Ecuador por su elevado costo.